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肠道微生物和消化道肿瘤

作者: 发布时间:2017-09-26 浏览量:750

编者按:目前对于人体内微生物尤其是肠道微生物的研究如雨后春笋般出现,研究人员希望通过研究人类肠道中的微生物群落,了解人肠道中细菌的物种分布,最终为后续研究肠道微生物与人的肥胖、消化系统疾病、糖尿病等代谢性疾病、免疫系统疾病、炎症的关系提供非常重要的理论依据,达到预防和监控的目的。

于君教授长期以来从事消化道肿瘤分子机制、肿瘤基因组学、肿瘤分子标志物鉴定、肿瘤基因治疗等。在肿瘤研究领域获奖十余项,如, 国家自然科学二等奖一项 (2016);国家创新团队奖(2016);国家科技进步二等奖一项 (2012);教育部自然科学奖一等奖两项 (2011, 2014); 教育部科技进步奖一等奖一项 (2012); 卓越科研奖等 (2016)

此外,于君教授还将于2017.03.24-25日出席由生物谷主办的“2017(第三届)肠道微生态与健康国际研讨会”,并为大家带来题为“Microbiota in Colorectal Cancer”的报告。

那么对于近期消化领域的热门研究,于君教授如何评价及其研究组在相关领域又有哪些新的突破呢?下面是生物谷的采访。

生物谷:于教授您好,非常感谢您此次接受生物谷的邀请来参加“2017肠道微生态与健康国际研讨会”。您一直致力于消化道肿瘤这一疾病领域的研究,请问从形成原因上看,消化道癌症与其他种类的癌症有什么不同?

回答:对于癌症的发生并未有一个确定的因素。遗传因素和环境因素都可以促进癌症的发生发展,与其他癌症相比,肠道微生态改变与消化道肿瘤的关系更为密切。研究肠道微生态的改变对消化道肿瘤的发生及作用和机制显得更为重要。

生物谷:肠道微生物导致消化道肿瘤的主要途径有哪些?如何监测?

回答:消化道肿瘤我们主要研究的是大肠癌和胃癌:

1)大肠癌(CRC):已知的肠道微生态可能导致大肠癌的机制可概括如下:

首先微生物可以通过损伤DNA的方式引发大肠癌。例如,带有“pks”基因岛的某种肠致病性大肠杆菌可编码聚酮肽基因毒素“Colibactin”,导致宿主肠上皮细胞内DNA错配修复蛋白表达下调,直接导致DNA损伤,从而引发肿瘤。某些粪肠球菌(Enterococcus. Faecalis)可产生超氧阴离子(superoxide anions)从而造成宿主DNA损伤和基因组不稳定,导致肠上皮细胞异倍体突变,引发大肠癌变。另一个与大肠癌有关的微生物是肠毒性脆弱类杆菌(ETBF),分泌20kD金属蛋白酶肠毒素(BFT)。当肠道上皮细胞株暴露于肠毒素时,细胞粘附分子被裂解,产生应激反应导致细胞因子信号途径的活化,细胞增殖。

其次,微生物还可以通过炎症/免疫反应引发相关通路发挥作用。肠道菌群失调所导致的慢性炎症被认为是大肠癌发生的高危因素。遗传学,药理学及流行病学数据均已证实。例如,细菌可以促进NF-κB和环氧合酶2 COX-2)、前列腺素通路(Bcl)等相关同路的持续激活,释放促炎细胞因子,增强活性氧和活性氮水平导致炎症反复发作。炎症信号进一步增加氧化应激,促进DNA诱变,导致肿瘤的发生;激活上皮细胞促存活和抗凋亡途径,促进肿瘤的发展, 创造肿瘤微环境, 导致血管生成、迁移与肿瘤细胞浸润,促进肿瘤进展和转移。例如在动物实验中,肠毒性脆弱类杆菌(ETBF)在ApcMin/+小鼠体内还可激活STAT3信号通路,导致发生选择性Th17免疫反应,分泌大量IL-1,明显诱发结肠炎及大肠癌变。普通拟杆菌可通过Toll样受体(Toll-likereceptors, TLRs)介导NF-κB的炎症刺激导致肿瘤发生,NF-κB通过诱导Wnt信号通路的突变,进而导致肠道表皮细胞突变,并释放炎症因子(如IL-1 IL-6IL-8等),粘附分子以及血管新生因子共同促进肿瘤细胞在肠道内的生存。

再次,肠道微生态的变化同时也是大肠癌微生态环境代谢产物变化的结果,一些肿瘤相关的细菌能够产生有毒代谢物,促进癌细胞的生长,例如丁酸。

可见细菌导致癌症的分子机制不同且通路非常复杂。我们团队率先采用宏基因组研究肠癌患者和健康人共128例粪便菌群组成差异(Gut2017)16S测序研究 259例肠粘膜癌前病变到癌变的菌群结构变迁(Nature Communications 2015)均证实肠道微生态失衡与肠癌密切相关;根据此两个项目的成果及进一步的验证,首次揭示多个候选大肠癌驱动细菌,包括P.anaerobiusP.stomatisP.micra;我们的前期研究表明部分细菌可通过激活胞内ROS,增加SREBP2转录活性并促进胆固醇合成,发挥促癌作用(Gastroenterology,2017)

2)胃癌:现阶段与胃癌相关的细菌主要是幽门螺旋杆菌。幽门螺标菌通过分泌有毒物质导致氧化应激,慢性炎症和宿主DNA损害,促进癌症发生。我们团队的研究也发现其他和胃癌相关的细菌,希望可以进一步发现细菌促进胃肠道肿瘤的相关机制。

如何监测:我们近期的研究发现可以通过定期检查粪便中的细菌基因标记物来诊断和监测大肠癌,文章已经发表在相关的国际期刊上包括Gut 2016)和Clinic Cancer Research 2016)。

生物谷:您认为肠道微生物研究面临的******难点是什么?

回答:******难点在于肠道菌群庞大,与人体的相互作用关系复杂。我们策略实首先通过单菌来研究其对大肠癌发生发展的作用,并研究宿主对细菌的反应来研究其交互作用。在其次通过多种细菌相互混合来研究其致癌作用,为之后的临床研究提供理论依据。

生物谷:您怎么看益生元或益生菌对于肠道微生态平衡的影响?是否有利于消化道肿瘤病人的健康恢复?

回答:

益生菌:改善宿主肠道的微生态平衡,从而发挥有益作用一种活性微生物。益生菌主要有四大功能:

一,帮助消化吸收营养物质,许多益生菌菌株在肠胃中可形成各种消化酶,这些消化酶可以更好的帮助消化人体所摄入的食物以及吸收食品中的营养成分。

二,产生重要的营养物质,如维生素等,能够对骨骼成长和健康有重要作用。

三,抵抗细菌病毒的感染,提升免疫力,益生菌可以通过杀灭有害菌的化学物质以及与有害菌竞争空间和资源来抑制他们的成长。

四,预防和治疗某些疾病,如肠道综合症,呼吸道感染,生殖系统感染,过敏,口臭等。

益生元:是一种膳食补充剂,主要是由一些寡糖类的物质组成,也叫低聚糖。人体不能够直接吸收和利用,但是这种物质却可以促进益生菌的增长和繁殖。

益生菌和益生元都会影响肠道菌群的平衡,但影响的方式完全不同,关键在于益生菌是作为新的细菌进入人体肠道之中,改善人体肠道的微生态,而益生元却是直接作用于人体肠道的菌群,二者之间相互联系,相互促进。初步科学临床实验数据显示:益生菌的补充或有助于免疫系统,肠道健康,预防癌症等健康支持作用。同时多补充肠道益生菌也是战胜癌症的重要因素。益生菌在预防癌细胞突变过程中与肠道黏膜细胞接触的机会,减少癌变几率;通过争夺营养物质和产生酸性代谢产物,如细菌素,过氧化氢,直接抑制和杀灭致病微生物;通过代谢产生的酶和解毒物质减少和排除有毒物质,降解或吸附致癌物,从而减轻其毒性,净化肠道;排斥有害菌的生长从而阻止肠内致癌物质的形成,改善肠道环境刺激;增强人体免疫系统,抵制癌细胞的繁殖。

生物谷:近年来,肠道微生物组的相关研究吸引了学术界的广泛关注。除了消化道肿瘤,在许多生理甚至精神疾病的成因都在肠道微生物中找到了线索。请问您是怎样看待这一发展趋势的?

回答:根据比较无菌动物(Germ-free)与常规培养动物(SPF)的差异,证明肠道微生物在促进宿主免疫成熟,营养吸收代谢和神经发育等发面都有很重要的作用,而且疾病的发生发展多与免疫,营养吸收代谢和神经发育相关,因此许多生理甚至精神疾病的成因都在肠道微生物中找到了线索都是正常的,并且以后估计会有更多的疾病报道与肠道微生物相关。

精神疾病发面,最近报道Sampson T R等(Cell, 2016, 167(6): 1469-1480. e12.)发现:与移植正常人肠道微生物到无菌小鼠相比,移植帕金森综合征患者的肠道微生物到无菌小鼠能促进小鼠a-突触核蛋白介导的运动功能障碍症。

肿瘤研究方面,我们实验室准备发表的一个实验结果显示:与移植正常人肠道微生物到无菌小鼠相比,移植结直肠癌患者的粪便到无菌小鼠能显著促进肠道上皮细胞PCNA的表达(细胞增殖的标记物)。

于君教授

香港中文大学教授、博士生导师;长江学者讲座教授。香港中文大学医学院消化道肿瘤实验中心主任;香港中文大学消化疾病研究国家重点实验室副主任;美国消化协会肿瘤常务理事(AmericanGastroenterological Association Oncology Council Member);香港科学工作者协会副主席;国际癌症基因组联盟(International Cancer GenomeConsortium, ICGC)委员。任十余种世界著名医学编委(包括:Oncogene副主编, Life Science 副主编, ScientificReports, Oncogenesis编辑)。

已发表SCI 研究论文290余篇,影响因子10以上52篇,包括: NatureNatureBiotechnology, Cancer cellCellblismJClin OncolJClin InvestMol CellGastroenterologyHepatologyGutNature Communication等。

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